Известно, что гистологические исследования субхондральной костной ткани позвоночника у больных анкилозирующим спондилитом (АС) обнаруживают скопления В-клеток в местах воспаления. И хотя в настоящее время нет доказательств, что антитела играют какую-нибудь роль в патогенезе АС, ингибирование В-клетки, как антигенпрезентирующей клетки, возможно, целесообразно для уменьшения воспаления. В 2008-09 гг публиковались единичные сообщения о применении ритуксимаба у больных спондилоартритами (СПА). Их результаты были противоречивыми, сообщалось как об успешном лечении, так и об отсутствии эффекта препарата. В 2010 году в журнале Arthritis & Rheumatism №5 (под руководством J.Sieper из Charite Medical University г. Берлин) были опубликованы результаты открытого исследования эффективности ритуксимаба у 20 пациентов АС. Все пациенты были в активной стадии АС (BASDAI>4,0) и в зависимости от предварительной терапии разделены на 2 группы. 10 пац предварительно лечились ингибиторами ФНО-а с неэффективностью или с потерей эффекта, а другие 10 пац лечились предварительно только нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и отмечался их недостаточный эффект. Инфузии ритуксимаба проводились в дозе 1000 мг 2 раза с интервалом 2 недели, эффект оценивался на 24 неделе. Главным критерием улучшения было 20% улучшение по критериям ASAS. Оценивалось также ASAS40% улучшение и 50% улучшение по индексу BASDAI.

В группе пациентов, у которых предварительно проводилось лечение ингибиторами ФНО-а ASAS20% улучшения достигли 30% пац, ASAS40% – 10% пациентов. Не было пациентов, достигших частичной ремиссии и пациентов с 50% улучшением по индексу BASDAI. Таким образом, эффект ритуксимаба в этой группе был не выше, чем в плацебо-группе в плацебо-контролированных исследованиях по применению ингибиторов ФНО-а.

В группе пациентов, «наивных» по анти-ФНО-а терапии улучшения ASAS20% достигли 50% пац, ASAS40% – 40% пац и 30% пац достигли частичной ремиссии. Результаты, полученные у пациентов, не леченных ранее ингибиторами ФНО-а близки к тем, что мы видим при лечении ингибиторами ФНО-а (30% достигли частичной ремиссии). Эффект ритуксимаба, как и при РА, начинался через 4-8 недель после первой инфузии и поддерживался в течение 24 недель. Нельзя исключить, что эффект ритуксимаба, оцениваемый на 4 неделе вызван применением глюкокортикоидов (ГК), которые в обязательном порядке вводятся перед инфузией ритуксимаба для предотвращения аллергических реакций. В настоящее время нет доказательных данных, что ГК всегда эффективны при СПА, в то же время существует несколько небольших исследований (в том числе в статье цитируется российское исследование Румянцевой О.А. и соавт. 2006г, Тер. архив №5) в которых продемонстрирован эффект пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона, который сохранялся более 4 недель и был максимальным на 16 неделе.

На фоне лечения ритуксимабом отмечался не только клинический эффект, но также снижались СРБ и СОЭ. Однако выраженность МРТ-воспалительных изменений не уменьшилась после 24 недель терапии. Причины этого не ясны, возможно, по мнению авторов, МРТ нужно было проводить на 16 неделе, когда отмечался максимальный эффект.

Таким образом, применение ритуксимаба нецелесообразно у больных с неэффективностью анти-ФНО-а терапии. Полученные результаты по эффективности ритуксимаба у «наивных» по анти-ФНО-а терапии должны быть подтверждены в плацебо-контролированных исследованиях и сравнительных исследованиях с ингибиторами ФНО.

Источник: Song I.H., Heldmann F., et al. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial. //Arthr. & Rheum. 2010 May;62(5):1290-7.

В имеющихся сетевых источниках первоначально были выбраны 953 статьи (1950-2009 гг.), из которых 19 соответствовали критериям анализа. Побочные эффекты при использовании локальных форм НПВП, как оказалось, встречались не так уж редко – до 39.3% случаев, а у 17.5% возникали системные осложнения. В частности, были отмечены пять случаев усиления действия варфарина, что у одного больного привело к развитию ЖКТ - кровотечения. Частота отмен терапии из-за побочных эффектов при использовании локальных форм НПВП, в зависимости от разных исследований, колебалась от 0 до 21% (что практически полностью соответствовало данным для перорального приема - 0 - 25%), и превышало аналогичный показатель для плацебо (0 - 16%). Авторы делают вывод о необходимости дальнейшего изучения данной проблемы, особенно обращая внимание на ее значимость у пожилых пациентов.
Источник: Makris UE, Kohler MJ, Fraenkel L. Adverse Effects of Topical Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Older Adults with Osteoarthritis: A Systematic Literature Review. J Rheumatol. 2010 Apr 1.

35 пациентов c ССД получали метотрексат и 36 - плацебо. Известно, что проведение рандомизированных исследований при ССД методологически осложняется трудностью набора достаточного количества больных и низкой чувствительностью используемых клинических показателей для оценки эффективности терапии. С целью преодоления этих сложностей, в статье для анализа данных был предложен статистический метод Байесовского анализа, который, по мнению авторов, более информативен по сравнению с традиционным частотным статистическим анализом и позволяет правильно интерпретировать полученные в клинических испытаниях результаты при редких заболеваниях, таких как ССД. В работе показана эффективность терапии метотрексатом в отношении плотности кожи (вероятность положительного эффекта, т.е. вероятность того, что лечение метотрексатом приведет к улучшению по сравнению с плацебо, составляла 94% при оценке плотности кожи по модифицированному кожному счету Роднана и 96% - при оценке по кожному счету Университета Калифорнии Лос Анжелес (UCLA), а также наблюдалось значительное уменьшение активности ССД на фоне терапии метотрексатом (вероятность положительного эффекта 88%). На фоне терапии метотресатом имеется 96% вероятность того, что, по меньшей мере, 2 из 3-х вышеперечисленных показателей исхода (плотность кожи, оцениваемая 2-мя методами и активность ССД) улучшатся в процессе лечения. Следовательно, терапия метотрексатом эффективна при ССД, и использование статистического Байесовского анализа в клинических испытаниях препаратов при редких заболеваниях дает возможность надежной интерпретации полученных данных.
Источник: Johnson SR, Feldman BM, Pope JE, Tomlinson GA. Shifting our thinking about uncommon disease trials: the case of methotrexate in scleroderma. J Rheumatol. 2009 Feb;36(2):219-20.

Источник: Dirk Foell; Nico Wulffraat; Lucy R. Wedderburn, et al. Methotrexate Withdrawal at 6 vs 12 Months in Juvenile Idiopathic Arthritis in Remission JAMA. 2010; 303:1266-1273.

Laurie Barclay, MD представила краткие комментарии к публикации в статье "Longer Treatment of JIA in Remission May Not Reduce Relapses".

Согласно результатам проспективного открытого мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования, представленным в апреле 2010 г. в 7 номере Журнала Американской Медицинской Ассоциации, у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), находящихся в ремиссии, отмена метотрексата через 12 месяцев по сравнению с 6 месяцами частоту рецидивов не снижала.
"Новые методы лечения привели к увеличению частоты ремиссии при хронических воспалительных заболеваниях, включая ... ЮИА," пишут Dirk Foell, MD, из Университета Мюнстера г. Мюнстер, Германия, и его коллеги из Педиатрической Ревматологической Международной Исследовательской Организации ( PRINTO). "Следовательно, стратегия постепенной отмены терапии и надежные критерии для выявления субклинического воспаления на сегодняшний день стали спорными вопросами".

Отмена лекарственной терапии и рецидивы.

Целью изучения отмены лекарственной терапии было определить, может ли более длительное применение метотрексата на фоне ремиссии ЮИА предотвратить обострение заболевания после отмены препарата и могут ли специфические биомаркеры предсказать, у каких пациентов будет рецидив.
В период с февраля 2005 по июнь 2006 года, в 61 центре из 29 стран было набрано, в общей сложности, 364 пациента с ЮИА. Медиана возраста больных составила 11,0 лет. Пациенты включались в исследование после установления клинической ремиссии на фоне продолжающегося лечения. Уровни миелоид-связанных белков 8 и 14 гетерокомплексов (MRP8/14) - маркеров активации фагоцитов, определялись после отмены терапии. Пациенты были рандомизированы на группы по продолжительности лечения метотрексатом: в течение 6 месяцев (группа 1 [п = 183]), или в течение 12 месяцев (группа 2 [п = 181]) после того, как была индуцирована ремиссия.
Основной задачей исследования было определение частоты обострений в двух группах, дополнительно длительность временного интервала до возникновения рецидива. Также исследователи оценили прогностическую точность концентрации MRP8/14 для определения риска обострений. Средний срок (медиана) наблюдения после включения в исследование составил 34,2 месяца в группе 1 и 34,3 месяцев в группе 2.
В течение 24 месяцев после начала исследования рецидивы отмечались у 98 из 183 пациентов (56,7%) в группе 1 и у 94 из 181 (55,6%) в группе 2. Медиана интервала без рецидивов составила 21,0 месяц в группе 1 против 23,0 месяцев в группе 2.
Пациенты, развившие впоследствии обострение заболевания, имели значительно более высокие уровни MRP8/14 во время ремиссии (медиана 715 нг / мл [ИР, 320 - 1110 нг / мл], в отличие от больных, стабильно находящихся в ремиссии (медиана 400 нг / мл [ИР 220 - 800 нг / мл]; P = 0.003). Низкий уровень MRP8/14 ассоциировался с низким риском обострений в течение ближайших 3 месяцев после тестирования. Площадь под ROC кривой составила 0,76 (95% CI, 0,62 - 0,90).
На основании полученных данных авторы исследования отметили, что у больных ЮИА, находящихся в ремиссии, частота рецидивов не уменьшается при отмене метотрексата через 12 месяцев по сравнению с 6 месяцами. Высокая концентрация MRP8/14 ассоциировалась с риском развития обострения заболевания после отмены метотрексата.

Нет пользы в продолжении лечения метотрексатом

"В случае неактивной болезни нет никакой пользы продолжать метотрексат более 6 месяцев ", сообщил Philip J. Hashkes, MD, MSc, руководитель Педиатрического Ревматологического Отделения в Шаарей Цедек медицинском центре в Иерусалиме, Израиль.
«Высокие уровни биомаркеров (в данном случае, MRP8/14) в период отсутствия клинической активности, могут быть признаком субклинического воспаления и прогнозировать высокую вероятность рецидива – чем выше уровень, тем выше риск обострения в ближайший период времени. Врачи должны быть более осторожными при отмене метотрексата у пациентов с высоким уровнем MRP8/14».

Изучение преимуществ и недостатков исследования.

Лимитирующие стороны данного исследования включают невозможность определить общую продолжительность ремиссии у больных, не развивших обострение в ходе исследования, что, возможно связано со смешанными по субтипу группами, а также отсутствие обобщения данных по биомаркерам для всех пациентов, получающих другие виды терапии. Кроме того, вторичный результат по биомаркерам базируется на когортном анализе.
" Тестирование на MRP8/14 широко не распространено и не доступно в большинстве медицинских учреждений", сообщил д-р Hashkes. "Пока еще неясно, какие инструкции врачи должны давать пациентам с высоким уровнем MRP8/14 относительно продолжения лечения метотрексатом. Исследование касалось лишь одного способа отмены препарата (полное прекращение сразу), а уровень MRP8/14 определялся только один раз, когда метотрексат отменялся. Таким образом, когда у больных фактически развивался рецидив или продолжалась ремиссия, повторные измерения уровня биомаркера не проводились".
Сильные стороны исследования, как отмечено доктором Hashkes, включают большой размер когорты; рандомизация по продолжительности приема метотрексата; исследовались все субтипы ЮИА, различий между ними найдено не было.
Авторы исследования отметили, что пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями следует разделить для того, чтобы интенсивность лечения была приспособлена к индивидуальным потребностям.

Будущие исследования

Д-р Hashkes рекомендовал следующие шаги по дополнительным исследованиям:

• Выяснить, действительно ли биомаркеры MRP8/14 коррелируют с субклиническим воспалением (например, путем проведения магнитно-резонансной томографии ранее активных суставов для поиска признаков артрита).
• Повторное определение уровня MRP8/14 у одного пациента для установления корреляции уровня биомаркера с обострением заболевания.
• Изучить, является ли уровень биомаркера MRP8/14 предиктором обострений на фоне отмены ГИБП
• Поиск других биомаркеров, более доступных в реальной клинических практике.

Источник: Laurie Barclay. Longer Treatment of JIA in Remission May Not Reduce Relapses. Form Medscape Medical News

Доказательством этого может служить исследование итальянских авторов Montalto M. и сотр. В своей работе они исходили из представления о принципиальной роли транслокации условно патогенной флоры кишечника в патогенезе НПВП-энтеропатии и способности пробиотических смесей подавлять этот процесс. 20 здоровых добровольцев в течение 21 дня получали пробиотик или плацебо. На третьей неделе им был назначен индометацин (по 50 мг в течение 5 дней). Критерием эффективности профилактики служила концентрация кальпротектина (маркера клеточного воспаления) в кале, которая оказалась достоверно выше у получавших плацебо в течение всего периода приема индометацина. Таким образом, использование пробиотиков может оказаться простым, но действенным и безопасным методом повышения переносимости НПВП.
Источник: Montalto M., Gallo A., Curigliano V., et al. The effects of a probiotic mixture on NSAID enteropathy: a randomized, double-blind, cross-over, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Apr 7.

Однако, в настоящее время тщательное планирование, ведение беременности и адекватная терапия значительно улучшили исходы. Ретроспективные исследования демонстрируют более высокую частоту преждевременных родов и низкий вес рожденных в срок детей, однако процент невынашивания и неонатальной гибели плода у больных ССД не отличается от здоровых женщин. Наиболее тяжелое жизнеугрожающее осложнение во время беременности у пациентов с ССД – склеродермическое поражение почек: в этом случае рекомендуется использование ингибиторов АПФ, несмотря на то, что их применение при беременности относительно противопоказано т.к. ассоциируется с врожденными аномалиями. Для того чтобы избежать осложнений, беременность должна планироваться при стабильном течении болезни и ее необходимо избегать при быстро прогрессирующей диффузной форме ССД, так как эти больные имеют высокий риск развития тяжелых сердечно-легочных и почечных осложнений в раннем периоде заболевания. Возможно применение низких доз кортикостероидов и внутривенного иммуноглобулина (при нормальных функции почек и артериальном давлении). В случае быстрого нарастания активности заболевания рекомендуется прерывание беременности в первом триместре или индуцированное родоразрешение в третьем триместре. С целью минимизировать риск осложнений, необходимо ведение пациентов в условиях многопрофильной клиники.
Источник: Miniati I, Guiducci S, Mecacci F, Mello G, Matucci-Cerinic M. Pregnancy in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2008 Jun;47 Suppl 3:16-8

Испанские исследователи Bueno H. и сотр. провели анализ между приемом НПВП и развитием острого коронарного синдрома (ОКС). Исследуемую группу составили 2954 пациентов с ОКС, наблюдавшихся в 32 госпиталях, контрольную группу - аналогичное число лиц, соответствующих по полу и возрасту. Отношение шансов для приема НПВП на момент развития сердечного приступа составила 1.16 (0.95-1.42), т.е. риск фактически не был повышен. Однако на фоне приема высоких доз НПВП и при исходном наличии ишемической болезни сердца зависимость оказалась более четкой – ОШ 1.64 (1.06 - 2.53) и 1.84 (1.13-3.00) соответственно. При этом не было взаимосвязи между приемом НПВП и подъемом сегмента ST (ОШ = 1.00, 0.80 - 1.26). Источник: Bueno H., Bardají A., Patrignani P., et al. Use of non-steroidal antiinflammatory drugs and type-specific risk of acute coronary syndrome. Am. J. Cardiol. 2010 Apr 15;105(8):1102-6.